Doug (Jack Black) ve Griff (Paul Rudd) çocukluktan beri en iyi arkadaşlar ve her zaman en sevdikleri filmi yeniden çekmeyi hayal etmişlerdir: sinema klasiği Anaconda. Orta yaş krizinin etkisiyle sonunda bu hayallerini gerçekleştirmek için Amazon'un derinliklerine girerek çekimlere başlarlar. Ancak işler, gerçek bir dev anakonda ortaya çıkınca ciddileşir ve komik kaosun hakim olduğu film seti ölümcül bir duruma dönüşür. Yapmak için can attıkları film, onları öldürebilir.